Methods for exploring genomic data sets : application to human endogenous retroviruses

Abstract

In this thesis exploratory data analysis methods have been developed for analyzing genomic data, in particular human endogenous retrovirus (HERV) sequences and gene expression data. HERVs are remains of ancient retrovirus infections and now reside within the human genome. Little is known about their functions. However, HERVs have been implicated in some diseases. This thesis provides methods for analyzing the properties and expression patterns of HERVs.

Nowadays the genomic data sets are so large that sophisticated data analysis methods are needed in order to uncover interesting structures in the data. The purpose of exploratory methods is to help in generating hypotheses about the properties of the data. For example, by grouping together genes behaving similarly, and hence presumably having similar function, a new function can be suggested for previously uncharacterized genes. The hypotheses generated by exploratory data analysis can be verified later in more detailed studies. In contrast, a detailed analysis of all the genes of an organism would be too time consuming and expensive.

In this thesis self-organizing map (SOM) based exploratory data analysis approaches for visualization and grouping of gene expression profiles and HERV sequences are presented. The SOM-based analysis is complemented with estimates on reliability of the SOM visualization display. New measures are developed for estimating the relative reliability of different parts of the visualization. Furthermore, methods for assessing the reliability of groups of samples manually extracted from a visualization display are introduced.

Finally, a new computational method is developed for a specific problem in HERV biology. Activities of individual HERV sequences are estimated from a database of expressed sequence tags using a hidden Markov mixture model. The model is used to analyze the activity patterns of HERVs.

Väitöskirjassa on kehitetty eksploratiivisia data-analyysimenetelmiä genomiaineistojen analysointiin, keskittyen erityisesti ihmisen endogeenisiin retrovirussekvensseihin ja geeniekspressioaineistoihin. Ihmisen endogeeniset retrovirukset (human endogenous retrovirus, HERV) ovat muinaisten retrovirusinfektioiden jäänteitä ja ovat nyt osa ihmisen genomia. HERV:eistä tiedetään kovin vähän, mutta niille on löytynyt yhteyksiä joihinkin sairauksiin. Tämä työ tarjoaa menetelmiä HERV:ien ominaisuuksien ja aktivoitumisen tutkimiseen.

Nykyään genomiaineistot ovat niin suuria, että tarvitaan kehittyneitä data-analyysimenetelmiä datan mielenkiintoisten rakenteiden löytämiseksi. Eksploratiivisten menetelmien tehtävä on auttaa luomaan hypoteeseja datan ominaisuuksista. Esimerkiksi ryhmittelemällä geenit samoin käyttäytyvien, ja oletettavasti saman funktion omaavien, geenien ryhmiin voidaan ehdottaa funktio toiminnaltaan ennestään tuntemattomalle geenille. Eksploratiivisen data-analyysin avulla muodostetut hypoteesit voidaan myöhemmin varmistaa yksityiskohtaisempien kokeiden avulla. Sen sijaan yksityiskohtainen analyysi olisi liian hidasta ja kallista suorittaa kaikille geeneille.

Työssä esitetään itseorganisoituvaan karttaan (self-organizing map, SOM) pohjautuvia eksploratiivisia data-analyysimenetelmiä geeniekspressioprofiilien ja ihmisen endogeenisten retrovirussekvenssien visualisointiin ja ryhmittelyyn. SOM-pohjaista lähestymistapaa täydennetään karttavisualisoinnin luotettavuutta arvioivin menetelmin. Uusia mittareita on kehitetty visualisoinnin eri osien suhteellisen luotettavuuden arviointiin. Lisäksi työssä on esitetty menetelmiä, joiden avulla voidaan arvioida käsin kartalta eroteltujen ryhmien luotettavuutta.

Työssä on kehitetty uusi laskennallinen menetelmä tietyn HERV:ien biologiaan liittyvän ongelman ratkaisemiseksi. Yksittäisten HERV-sekvenssien aktiivisuustasot pystytään menetelmän avulla estimoimaan ekspressoituneita sekvenssejä listaavista tietokannoista. Uusi menetelmä pohjautuu piilo-Markov-sekoitemalleihin. Työssä sitä käytetään HERV:ien ekspressioprofiilien estimoimisessa ja analysoimisessa.